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在2018年度，胃癌治疗领域各种研究一如既往持续开展，指南根据既往研究结果在持续更新，在辅助治疗和姑息化疗领域也有多项研究和新的治疗方法或药物可能会改变临床实践改变指南。本文将总结在2018年度胃癌治疗领域的一些重要研究。回顾过去是为了更好地思考和总结。
胃癌的诊疗规范
在2018年度，胃癌治疗领域各种研究一如既往持续开展，指南根据既往研究结果在持续更新，在辅助治疗和姑息化疗领域也有多项研究和新的治疗方法或药物可能会改变临床实践改变指南。本文将总结在2018年度胃癌治疗领域的一些重要研究。回顾过去是为了更好地思考和总结。在2018年4月和12月，中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO）和国家卫生健康委员会分别发布了CSCO胃癌指南2018版和胃癌诊疗规范（2018年版）。学会和政府发布的指南或者诊疗规范因为其作用和性质不同，各自有所区别。美国国立综合癌症网络（NCCN）指南首次推荐了考虑使用PD1抑制剂的所有局部、复发、晚期胃或胃食管结合部腺癌检测错配修复蛋白（MMR）或微卫星不稳定（MSI），PD-L1。
手术方式的变革，特别是微创手术的进步，对临床转归的影响一直是临床关注的问题，CLASS-01是由中国14家大医院联合开展的多中心研究，是关于腹腔镜和传统开腹治疗局部进展期远端胃癌的前瞻性多中心随机对照研究。今年ASCO公布了3年DFS，腹腔镜组和开放组的3年DFS率没有明显统计学差异。为现在国内广泛开展的腹腔镜手术在胃癌领域的应用提供了重要依据。
而中国的胃癌状况和术后复发转移模式并不完全等同于日本，肿瘤分期较晚、肿瘤负荷量较大，术前新辅助化疗是否有助于手术的根治率、利于预防术后复发，尚不能得出结论，所以基于国内胃癌治疗问题，进行了多中心临床对照研究，对比围手术期治疗与术后辅助化疗的RESOLVE研究已经结束入组，目前正在随访中。同时基于欧洲FOLT4的研究结果，又启动了多西他赛、奥沙利铂联合替吉奥胶囊（DOS）新辅助化疗对比奥沙利铂联合替吉奥胶囊（SOX）新辅助化疗在局部进展期胃腺癌患者的随机、对照、开放、适应性II/III期临床研究（RESOLVE 2）。
一线：
RAINFALL研究是一项全球性、随机、双盲、安慰剂对照的、Ⅲ期临床研究，纳入645例初诊为转移性胃或胃食管结合部腺癌患者。结果提示两组在OS方面无明显差异，两个研究组之间的客观缓解率（ORR）也没有显著差异。因此雷莫芦单抗联合化疗作为一线治疗与二线治疗不同，是失败的结果。
JCOG1013：晚期胃癌顺铂与替吉奥联合（DCS）或不联合（CS）多西他赛的疗效对比的III期研究。该研究直接证明了三药的使用疗效没有两药好，且增加了毒副作用。所以三药联合对于日本病患来说不是好的选择，是否适合中国患者也有待考证，即便进行临床探索，也需要选择人群。
三线：
TAS-102已在多国批准治疗既往接受过治疗或不适于接受一些治疗的转移性结直肠癌患者。但在我国进行类似的结直肠癌患者三线治疗临床试验中发现，中国患者获益极低，虽然有统计学差异，但没有临床意义，与胰腺癌EGFR抑制剂应用的临床研究结果同出一辙，所以未来临床上应用价值极低，或可能需要进一步选择合适病人。但TAS-102在胃癌中的应用尚不明确，TAGS是一项国际多中心的随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期试验，评估TAS102对比安慰剂治疗常规治疗失败的组织学确诊、不可切除、转移性胃腺癌和胃食管交界性腺癌。研究结果提示TAS-102较安慰剂组显著延长了OS。
目前，对于胃癌三线姑息治疗，已有三类药物获得了阳性结果：TAS-102、PD-1抗体（Nivolumab和Pembrolizumab）以及阿帕替尼。但在国内仅有阿帕替尼适应症，如何选择合适的药物使患者最大获益需要更多的探索。笔者认为应首选检测免疫治疗相关biomarker，例如MSI、EBV和PD-L1，如果阳性应考虑选择免疫治疗；如果患者有出血风险则考虑化疗。
既往抗HER2治疗（HELOISE与GATSBY研究），通过增加曲妥珠单抗的剂量，在曲妥珠单抗基础上一线再加帕妥珠单抗（JACOB研究）等，结果都失败了。WJOG7112G（T-ACT）研究旨在探讨一线铂类和氟尿嘧啶类联合曲妥珠单抗治疗HER2阳性的胃/胃食管结合部癌患者进展后持续使用曲妥珠单抗是否可带来生存收益。该研究提示，HER2阳性的胃/胃食管结合部癌患者在疾病进展后持续使用曲妥珠单抗并不能延长PFS期。
笔者认为，一线曲妥珠单抗联合化疗进展后，人群特点复杂，但临床中应该存在一小部分人群，持续应用曲妥珠单抗合理可行且能够带来生存受益，预想在这部分人群中HER2的驱动作用稳定且持续，并未发生下游基因活化、旁路激活等耐药机制。进展可能是对一线化疗药物的耐药，或者在维持治疗中进展，这部分患者应根据患者初始对曲妥珠单抗的疗效、疾病控制时间、停药时间甚或肿瘤生物学特征继发改变等考虑是否可以再用曲妥珠单抗。建议疾病进展后首先应积极进行再活检确认HER2表达状态。血液ctDNA也为抗HER2治疗后的耐药分子图谱和耐药模式提供了重要理论依据。今年ASCO报告了几个新型的抗HER2药物又给抗HER2治疗除曲妥珠单抗之外新的希望。新型抗HER2药物包括ZW25和DS-8021a，均显示出了对 HER2阳性甚至是HER2低表达患者的有效性。国产的ADC新药RC48-ADC，除了在胃癌中有较好的疗效，在I期研究中，HER2组化为2+以上的乳腺癌和膀胱上皮癌显示了很好的疗效。目前正在开展RC48-ADC在治疗二线治疗失败的HER2 2+以及HER2阳性晚期胃癌的II期临床试验，期待有好的研究结果。
KEYNOTE-061（NCT02370498）是一个全球多中心III期临床试验，旨在比较帕博利珠单抗（PD-1单抗）和紫杉醇化疗在一线接受以铂类加氟尿嘧啶为基础的化疗进展后的晚期胃癌或胃-食管交界腺癌中的疗效。主要终点是在总生存期和CPS ≥1人群的无进展生存期。免疫治疗组较化疗组提高了不到1个月的总生存期。两组治疗之间的无进展生存期和客观反应率无明显差异。因此该研究是一个失败的临床研究，但是该研究同样发现免疫治疗的有效持续时间更长，不良反应更少。
在今年Seung Tae Kim等发表的一项II期临床研究中，旨在探讨PD-1单抗敏感的一线治疗失败的晚期胃癌患者的分子特征。研究发现PD-L1高表达、EBV感染、MSI的患者有效率高。ctDNA高突变负荷的人群免疫治疗有效率明显高于中-低突变负荷人群。我们中心的临床实践与该研究结果基本一致。通过筛选分子标志物，寻找合适的患者进行更为精准的免疫治疗势在必行。该研究虽然是一个探索性的单臂II期研究，笔者认为这为我们临床实践提供了非常有意义的指导作用。
今年还有一些在研的新型免疫治疗药物在胃癌的治疗上取得了很好的疗效，例如ICOS激动剂JTX-2011。另外也有多个探索免疫治疗联合或免疫治疗联合化疗的研究正在进行中，其他瘤种的数据也显示了一定的疗效，带来了启示，为后续在胃癌中的实施奠定了基础和方向。
辅助治疗
目前对于胃癌根治术后辅助化疗使用紫杉类并无证据，2018年美国临床肿瘤学会（ASCO）报道的JACCRO GC-7是一项随机对照研究，评估替吉奥（S-1）联合多西他赛化疗对比单药S-1在术后辅助治疗中的疗效。在该研究的第二次中期分析中，S-1/多西他赛组3年RFS显著优于对照组，能够显著降低血型转移、淋巴转移及腹膜转移率，而且副作用也是安全可控的。因此数据和安全监测委员会建议提前终止试验。该研究被推荐为Ⅲ期胃癌患者D2根治术后新的标准辅助化疗方案。虽然该研究是日本的多中心临床研究，笔者认为对于我国患者该研究也提供了重要的治疗策略和依据。该研究被认可的同时又提出了一个新的问题，CLASSIC研究奠定了XELOX方案辅助治疗的地位，那么新的方案出来以后我们如何选择，特别是D2根治术后IIIA和IIIB患者该联合奥沙利铂还是多西他赛呢？从现有的两个临床研究还难以做出结论。在CLASSIC的事后分析中，微卫星不稳定（MSI）相比微卫星稳定（MSS）的胃癌患者预后较好，辅助化疗无获益；在MSS患者中，如果基质PD-L1（sPD-L1）表达阴性，辅助化疗获益；而基质PD-L1（sPD-L1）表达阳性，辅助化疗无显著获益。该研究提示我们，对于胃癌根治术后的辅助化疗需分层选择人群进行术后辅助化疗，目前结合微卫星状态和基质PD-L1表达，对选择出真正合适辅助化疗的人群很有价值。手术方式的选择
围手术期治疗
中国是进展期胃癌大国，术后复发风险高，所以围手术期治疗一直是大家关注的焦点，亚洲主要跟随日韩主张术后辅助化疗，美国主要关注术后辅助放化疗，欧洲主张新辅助加辅助化疗，而亚洲并没有手术前新辅助化疗的随机对照研究，日本JCOG0501是评估S-1联合顺铂（CDDP）新辅助化疗（NAC）对比术后S-1辅助化疗治疗4型和巨大3型临床可切除的胃腺癌的III期临床研究。主要终点是OS。结果提示该类型胃癌并不推荐术前的新辅助化疗。而中国的胃癌状况和术后复发转移模式并不完全等同于日本，肿瘤分期较晚、肿瘤负荷量较大，术前新辅助化疗是否有助于手术的根治率、利于预防术后复发，尚不能得出结论，所以基于国内胃癌治疗问题，进行了多中心临床对照研究，对比围手术期治疗与术后辅助化疗的RESOLVE研究已经结束入组，目前正在随访中。同时基于欧洲FOLT4的研究结果，又启动了多西他赛、奥沙利铂联合替吉奥胶囊（DOS）新辅助化疗对比奥沙利铂联合替吉奥胶囊（SOX）新辅助化疗在局部进展期胃腺癌患者的随机、对照、开放、适应性II/III期临床研究（RESOLVE 2）。
姑息化疗
RAINFALL研究是一项全球性、随机、双盲、安慰剂对照的、Ⅲ期临床研究，纳入645例初诊为转移性胃或胃食管结合部腺癌患者。结果提示两组在OS方面无明显差异，两个研究组之间的客观缓解率（ORR）也没有显著差异。因此雷莫芦单抗联合化疗作为一线治疗与二线治疗不同，是失败的结果。
JCOG1013：晚期胃癌顺铂与替吉奥联合（DCS）或不联合（CS）多西他赛的疗效对比的III期研究。该研究直接证明了三药的使用疗效没有两药好，且增加了毒副作用。所以三药联合对于日本病患来说不是好的选择，是否适合中国患者也有待考证，即便进行临床探索，也需要选择人群。
三线：
TAS-102已在多国批准治疗既往接受过治疗或不适于接受一些治疗的转移性结直肠癌患者。但在我国进行类似的结直肠癌患者三线治疗临床试验中发现，中国患者获益极低，虽然有统计学差异，但没有临床意义，与胰腺癌EGFR抑制剂应用的临床研究结果同出一辙，所以未来临床上应用价值极低，或可能需要进一步选择合适病人。但TAS-102在胃癌中的应用尚不明确，TAGS是一项国际多中心的随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期试验，评估TAS102对比安慰剂治疗常规治疗失败的组织学确诊、不可切除、转移性胃腺癌和胃食管交界性腺癌。研究结果提示TAS-102较安慰剂组显著延长了OS。
目前，对于胃癌三线姑息治疗，已有三类药物获得了阳性结果：TAS-102、PD-1抗体（Nivolumab和Pembrolizumab）以及阿帕替尼。但在国内仅有阿帕替尼适应症，如何选择合适的药物使患者最大获益需要更多的探索。笔者认为应首选检测免疫治疗相关biomarker，例如MSI、EBV和PD-L1，如果阳性应考虑选择免疫治疗；如果患者有出血风险则考虑化疗。
靶向HER2治疗
笔者认为，一线曲妥珠单抗联合化疗进展后，人群特点复杂，但临床中应该存在一小部分人群，持续应用曲妥珠单抗合理可行且能够带来生存受益，预想在这部分人群中HER2的驱动作用稳定且持续，并未发生下游基因活化、旁路激活等耐药机制。进展可能是对一线化疗药物的耐药，或者在维持治疗中进展，这部分患者应根据患者初始对曲妥珠单抗的疗效、疾病控制时间、停药时间甚或肿瘤生物学特征继发改变等考虑是否可以再用曲妥珠单抗。建议疾病进展后首先应积极进行再活检确认HER2表达状态。血液ctDNA也为抗HER2治疗后的耐药分子图谱和耐药模式提供了重要理论依据。今年ASCO报告了几个新型的抗HER2药物又给抗HER2治疗除曲妥珠单抗之外新的希望。新型抗HER2药物包括ZW25和DS-8021a，均显示出了对 HER2阳性甚至是HER2低表达患者的有效性。国产的ADC新药RC48-ADC，除了在胃癌中有较好的疗效，在I期研究中，HER2组化为2+以上的乳腺癌和膀胱上皮癌显示了很好的疗效。目前正在开展RC48-ADC在治疗二线治疗失败的HER2 2+以及HER2阳性晚期胃癌的II期临床试验，期待有好的研究结果。
免疫治疗
在今年Seung Tae Kim等发表的一项II期临床研究中，旨在探讨PD-1单抗敏感的一线治疗失败的晚期胃癌患者的分子特征。研究发现PD-L1高表达、EBV感染、MSI的患者有效率高。ctDNA高突变负荷的人群免疫治疗有效率明显高于中-低突变负荷人群。我们中心的临床实践与该研究结果基本一致。通过筛选分子标志物，寻找合适的患者进行更为精准的免疫治疗势在必行。该研究虽然是一个探索性的单臂II期研究，笔者认为这为我们临床实践提供了非常有意义的指导作用。
今年还有一些在研的新型免疫治疗药物在胃癌的治疗上取得了很好的疗效，例如ICOS激动剂JTX-2011。另外也有多个探索免疫治疗联合或免疫治疗联合化疗的研究正在进行中，其他瘤种的数据也显示了一定的疗效，带来了启示，为后续在胃癌中的实施奠定了基础和方向。
其他
BRIGHTER研究：STAT3抑制剂Napabucasin（BBI608）是新型的干细胞抑制剂，目前针对多个瘤种开展了多个临床研究。2018 ASCO报道了针对晚期胃癌和胃食管交界腺癌的患者NAPA加紫杉对比安慰剂联合紫杉，主要终点是OS。NAPA联合紫杉对比安慰剂联合紫杉在OS、PFS没有显著性差异。
